3 August, 2012 15:57

Dịch theo Autoimmune Hepatitis-Michael P.Manns

Liver Disease-Diagnosis and Management

Viêm gan tự miễn được mô tả lần đầu tiên bởi Waldens-trom ở người phụ nữ trẻ. Thời gian ngắn sau hội chứng này được mô tả ở Mỹ. Qua hiệp hội viêm gan tự miễn với kháng thể kháng nhân Mackay đã đưa ra từ Lupoid hepatits.

Nhóm viêm gan tự miễn quốc tế đã đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán AIH. Vào lúc chẩn đoán bệnh đã kéo dài trên 6 tháng, và có tăng aminotransferase, về mô học có viêm quanh cửa. Bệnh tiến triển đưa đến hoại tử bắt cầu, hoại tử nhiều thùy và tất cả thùy và xơ gan hoạt động. Không điều trị AIH có tỉ lệ tử vong cao (đến 50% bệnh nhân AIH trầm trọng chết trong vòng 5 năm) và tỉ lệ thấp tự phục hồi. Chẩn đoán AIH dựa trên đặc điểm đặc biệt là loại trừ những nguyên nhân khác của viêm gan mãn tính, loại trừ những bệnh nhân đang nhiễm vi rút viêm gan hoặc đang uống rượu rất nhiều. Ðặc điểm đặc trưng của AIH là phái nữ (tỉ lệ nữ / nam là 4/1), tăng gammaglobuline, hiện diện trong máu tự?kháng thể, sau khi dùng ức chế miễn dịch, hội chứng tự miễn lâm sàng ngoài gan, hiện diện nhiều kháng nguyên bạch cầu người (HLA) loại DR3 hoặc DR4. Những đặc điểm này được tóm tắt trong bảng tính điểm quy ước cho chẩn đoán AIH (bảng 8-1) tùy thuộc vào tự kháng thể?tìm thấy trong AIH, AIH được phân loại thành 3 loại (bảng 8-2). AIH loại 1 được đặc trưng bởi kháng thể kháng nhân hoặc kháng thể kháng cơ trơn. AIH loại 2 đặc trưng bởi microsomes (LKMS) của gan và thận, AIH loại 3 đặc trưng bởi tự kháng thể chống lại kháng nguyên bào tương gan hoặc kháng thể chống lại kháng nguyên gan – tụy (anti-LP). Xa hơn nữa tự kháng thể liên quan AIH là chống lại trực tiếp với recepter arialoglycoprotein (ASGPR) và kháng nguyên cytosol 1 của gan (anti-LC1).

1. Dịch tễ

So với những bệnh gan khác, AIH là một rối loạn hiếm, sự lưu hành của AIH khoảng 50 – 200 trường hợp /1 triệu người da trắng ở Bắc Âu và Bắc Mỹ. Bệnh này có thể so sánh với sự lưu hành của các bệnh tự miễn khác như xơ gan mật nguyên phát, lupus đỏ, nhược cơ gravis. Cộng đồng người da trắng ở Bắc Âu và Bắc Mỹ AIH chiếm tối đa 20% bệnh gan mãn tính. Ðối với sự lưu hành cao của viêm gan virus, tần số liên quan của AIH thì thấp hơn ở các quốc gia dịch tễ viêm gan như châu Phi, châu Á. Ở Nhật Bản AIH có xảy ra nhưng ở tần số thấp và thường liên quan HLADR4 và tuổi khởi bệnh cao hơn. Ða số các dữ kiện AIH ta biết ngày hôm nay đều có từ thời kỳ trước khi phát hiện ra viêm gan siêu vi C… Vì vậy cần thiết có dữ kiện dịch tể dựa trên kiến thức hiện có của chúng ta về triệu chứng của bệnh gan mãn tính, đặc biệt dựa trên kỹ thuật hiện đại để khám phá viêm gan C và để chẩn đoán AIH.

2. Triệu chứng và sinh lý bệnh

Nhiều tác nhân được xem xét như là động lực cho tiến trình tự miễn dịch vĩnh viễn trong AIH (ví dụ: vius, vi trùng, hoá chất, thuốc, gene…) và sự chú ý mới đây tập trung vào virus. Các vius hướng gan chủ yếu được giả thiết gây nên AIH, như là: sởi, HAV, HBV, HCV, HDV, herpes simplex virus type 1 và EBV. Nhiều quan sát thấy rằng AIH có thể phát triển sau khi nhiễm HAV, sự quan sát này cũng được thấy sau khi nhiễm HBV. Những năm đầu 1990 có một tranh cải sinh động về mối liên quan giữa HCV và AIH. Viêm gan C không sinh ra AIH nhưng nhiễm HCV liên quan đến markers tự miễn trong AIH. Viêm gan D cũng liên quan đến nhiều phản ứng tự miễn, đặc biệt với nhiều kháng thể tự miễn. Tuy nhiên không có bằng chứng nào chứng tỏ HDV gây nên AIH. Sự chú ý mới đây tập trung vào virus viêm gan G (GBV – C). Nhóm virus mới khám phá này cũng không là nguyên nhân chính AIH. Sự lưu hành của GBV – C. RNA ở AIH khoảng 9 đến 15% tuỳ thuộc vào phân nhóm virus trong huyết thanh. Ðây là mức độ được nhìn thấy đối với viêm gan mãn tính và đối với mức lưu hành của GBV – C trong các bệnh gan khác (ví dụ viêm gan virus mãn tính).

Epitope tb B chủ yếu của kháng thể chống lại cytochrome P-450 2D6, kháng nguyên LKM – 1 chủ yếu, chia sẻ cùng chuỗi đồng đẳng với protein sớ? trung gian IE 175 của virus herpes simplex type I. Mặc dù có vài quan sát rằng AIH có thể phát triển sau nhiễm herpes virus, điều này dường như không là nguyên nhân chính của AIH. Hơn nữa chuỗi khác của cytochrom P-450 2D6 chia sẽ cùng chuỗi đồng đẳng vơi hydroxylase 21 của tuyến thượng thận và carboxypeptidase H của tụy. Vì vậy một số tác nhân oxygen chia sẽ một chuỗi với enzyme này của những cơ quan khác có thể là nguyên nhân cho tự miễn, đưa đến quá trình tự miễn tấn công những mô khác. Tuy nhiên biểu hiện lâm sàng có thể phụ thuộc vào yếu tố cộng thêm vào gồm nền tảng gen của bệnh nhân. Sự quan sát sớm hơn cho thấy sự nhiễm virus sởi có liên quan đến AIH chưa được xác định. AIH có liên quan sự nhiễm EBV. Người ta không biết thuốc hoặc hoá chất có liên quan AIH hay không. Cơ chế của miễn dịch trung gian trong viêm gan do thuốc xảy ra theo nhiều cách. Thuốc có thể là tác nhân của AIH. Tuy nhiên không có thuốc đặc biệt nào cho thấy là tác nhân thật sự gây ra AIH. Chú ý rằng enzyme chuyển hoá thuốc phase I và II (nghĩa là cytochrome P-450 và protein glucuronyltramsferase UPP) là đích của miễn dịch được tạo ra bởi thuốc và virus cũng như AIH. Dường như những tác nhân khác nhau có thê gây nên miễn dịch chống lại phân tử đích tương tự nhau. Ví dụ P-450 2D6 là đích cho tự kháng thể của AIH và viêm gan siêu vi C. P-450 1A2 là đích trong AIH cũng như phần của hội chứng đa nội tiết tự miễn type I (APS1) và trong viêm gan sinh ra dihydralazyne. Trong bất cứ trường hợp nào nền tảng sinh miễn dịch dường như là điều quyết định quan trọng cho AIH. Hầu hết biểu hiện của AIH là kết quả của nhiều yếu tố. Người ta có thể nghĩ nền tảng di truyền cần thiết và tác nhân đặc biệt thúc đẩy tiến trình tự miễn. Ðiều này có thể là virus hoặc hoá chất. Các yếu tố phối hợp khác có thể cần thiết. Ví dụ: hormon nữ và thuốc thử môi trường có thể là tăng hay giảm, điều khiển hoặc phần tử của hệ miễn dịch, hoặc ngay cả tự kháng nguyên. Thuốc thử trong môi trường như là nicotin, alcohol và chất dinh dưỡng làm tăng hay giảm điều khiển enzym chuyển hoá thuốc là trở thành tự kháng nguyên.

Sự mất sức chịu dựng chống lại gan của bệnh nhân được xem như là cơ chế bệnh học khử phát .ếu tố di truyền dễ mắc bệnh là điều quyết định rõ ràng. Người ta không rõ tiến trình bệnh tự miễn phát triển tự phát hay yếu tố môi trường đặc biệt thúc đẩy tiến trình bệnh ở những đối tượng dễ mắc bệnh di truyền. Tự kháng thể đối với mô gan là những tiêu chuẩn của tiến trình tự miễn (table 8-4). Tiêu biểu đối với AIH type I là lượng đặc biệt của ANA và kháng thể cơ trơn (SMAS). Phương pháp thông thường nhất phát hiện ANA là phản ứng miễn dịch fluorescence gián tiếp trên Hep-2 Cells. Tuỳ vào tự kháng nguyên phát hiện, các dạng khác nhau của fluorenscene được tìm thấy là: nhân đồng nhất (58%), vết lốm đốm (21%), vết lốm đốm đồng nhất (10%), tâm động (9%), quanh nhân đồng nhất (6%). Mỗi dạng liên quan sự phát hiện của nhiều kháng nguyên nhân với mức độ rộng của cân nặng phân tử. Những tự kháng thể trong ANAS chống lại trực tuyến SS-DNA, ds-DNA, sw-RNPS, t-RNA, lamin A và lamin C. Gần đây, cyclin A được khám phá như là những mảnh khác của kháng nguyên, của kháng thể kháng nhân. Do đó không có kháng nguyên nhân đặc hiệu của gen cũng không có kháng thể kháng nhân đặc hiệu của bệnh gan được chỉ ra. Không có bằng chứng chứng minh có vài hoặc tất cả ANA tham gia vào sự phá huỷ mô. SMAS trực tiếp tấn công vào cấu trúc khung tế bào. SMASđược đo bằng phản ứng miễn dịch huỳnh quang gián tiếp vào tế bào cơ trơn mà có bộ khung phát triển tốt và có chức năng co. Kháng thể đối với actin tiêu biểu cho một phần của kháng thể SMA mà được tìm thấy ở tần số thích hợp ở AIH type I. Trong AIH, SMA thường xuyên trực tiếp chống F-action. Kháng thể kháng actin trong AIH được phân tích xa hơn. Bệnh nhân có kháng thể kháng actin (+) thì trẻ hơn, thường có HLA DR 3(+), tử vong, ghép cơ quan nhiều hơn bệnh nhân kháng thể kháng actin (-). Sự thích hợp chẩn đoán SMA đi xa hơn sự liên quan có thể có trong bệnh học.

AIH type 2 được đặc trưng bởi tự kháng thể LKM-1. Ðặc điểm đặc trưng là nhuộ? đặc biệt mô gan và phần P3 của vùng thận gần. Phương pháp Western Blots với tế bào chất của gan khám phá được dãy protein ở mức 50KD. Protein 55 kD, 64 kD được phát hiện ở tỉ lệ thấp hơn. Ðến 67% bệnh nhân AIH type 2, kháng thể bào tương gan type1 (anti LC-1) được phát hiện. Tuy nhiên, đặc tính của tự kháng thể kháng LC-1 trong AIH type 2 chưa được rõ ràng. Cytochrome P-450 2D6 là kháng nguyên chính đối với tự kháng thể LKM-1. Trong phòng thí nghiệm, sự hoạt động của enzym của cytochrome P-450 2D6 bị kìm hãm bởi tự kháng thể LKM-1. Cytochrome P-450 2D6 cho thấy sự đa dạng khác biệt. Sự vắng mặt chức năng cytochrom p-450 2D6 đưa đến dạng chuyển hoá thấp đối với debrisnoquine hoặc spartein, cả hai đều là chất nền cytochrom P-450 2D6. Những nghiên cứu với sparteine như là 1 cái test cho phép đo hoạt động P-450 2D6 trong cơ thể. Với sự kiện này, tất cả bệnh nhân có kháng thể LKM-1 có chuyển hóa Spartein và phô bày nguyên vẹn chức năng protein P-450 2D6. Tự kháng thể kháng LKM-1 kìm hãm hoạt động P-450 2D6 trong phòng thí nghiệm nhóm không thấy trên cơ thể thật .Sự phô bày đầy đủ của P-450 2D6 dường như là quyết định do sự phát triển cảu tự kháng thể kháng LKM-1 trực tiếp chống lại P-450 2D6.

Epitope được nhận diện bởi tự kháng thể LKM-1 đã được mô tả. AIH nhận ra ít nhất 4 epitopes khác nhau cũng như những epitope được thêm vào thích ứng cho cytocbrom P-450 2D6. Epitope 1 gồm một chuỗi ngắn 8 amino acids từ amin acids 257 đến 269 DPAQPPRD

Hoạt động ức chế của kháng thể LKM-1 được gây nên bởi sự hiện diện của tự kháng thể đối với epitope thích ứng. Giả thiết này đã được khẳng định .Bởi vì nhiều epitope được nhận ra bởi phần lớn huyết thanh của bệnh nhân, đáp ứng miễn dịch nguyên thủy có thể đa dòng, sau đó đáp ứng đơn dòng thuận vì sự thải rộng của epitope hoặc sự trưởng thành. Những vị trí thường xuyên miễn dịch có được là do đặc tính cấu trúc và chuỗi của protein cũng như bởi nền tảng di truyền của bệnh nhân. Tự kháng thể LKM-1 được dùng làm marker chẩn đoán AIH type 2 hoặc liên quan đến vấn đề tự miễn của viêm gan siêu vi C. Tuy nhiên các qui luật của tự kháng thể này đối với tổn thương gan vẫn chưa được biết. Một cơ chế có thể có của tổn thương tế bào gan được điều chỉnh bởi những tự kháng thể này có thể là bằng cách gắn trực tiếp của tự kháng thể LKM đối với tế bào gan, đưa đến phân huỷ tế bào gan bằng bổ thể hoặc bằng đặc tính trong gen tế bào của kháng thể trực tiếp (ADCC). Yếu tố quyết định cho hoạt tính của hai cơ chế là sự phơi bày của P-450 2D6 trên bề mặt tế bào gan ở bệnh nhân AIH-2. Tuy nhiên sự phơi bày bề mặt của cytochrome P-450 đã được bàn cãi nhiều năm nay, nhưng những công bố mới đây đã chỉ ra sự phơi bày bề mặt của những cytochrome khác nhau của dòng 2. Robin và cộng sự đã thành công trong việc mô tả con đường vận chuyển của màng bề mặt. Dùng máy phân tích tế bào hoạt tính huỳnh quang và vi điện cực nhiều tác giả đã chỉ ra sự phơi bày bề mặt của cyochrome P-450 2B và chỉ ra rằng cytochrom P-450 2B đi theo con đường mạch máu từ hệ lưới nhân tế bào đến bộ máy Golgi.

Ðiều thích thú là nhiều tác giả đã thấy rằng cytohrom P-450 2B, phơi bày trên bề mặt tế bào chất của màng lươi nhân tế bào, được định vị ở lớp ngoài của màng bào tương. Sự định vị của cytochrome P-450 ở lớp ngoài bề mặt có thể giả sử như là qui luật bệnh học của tự kháng thể và kháng nguyên trong AIH.

Tự kháng thể LKM-2 chỉ được quan sát ở bệnh nhân viên gan do thuốc gây nên bởi tienitic acid vào khong tìm thấy trong AIH. Những tự kháng thể này trực tiếp chống lại cytochrome P-450 2C9. Tự kháng thể LKM-3 có thể tìm thấy khoảng 10% ơ?bệnh nhân AIM type 2. Những tự kháng thể này trực tiếp chống lại dòng UDP – glucuronosyltransferase (bảng 8-5). Tự kháng thể LKM-3 đầu tiên được mô tả 10-20% bệnh nhân viêm gan D mãn tính. Bản đồ epitope của UDP- glucuronosyltransferase trong AIH cho thấy một epitope rộng tối thiểu từ acid amin 264 đến 373 chỉ cho thấy rằng tự kháng thể gắn với epitope thích ứng. Kháng thể kháng microsome chỉ tái hoạt động với gan và được nhận ra bởi P-450 1A2 được gọi là kháng thể LM. Kháng thể LM được tìm thấy ở viêm gan do thuốc gây nên bởi dihydralazin và trong AIH là một phần của AS-1. Dường như không có sự đè lên nhau trong huyết thanh giữa kháng thể LKM-1 trong AIH type 2 và kháng thể LM trong APS-1. Cơ chế bệnh học trong viêm gan qua trung gian miễn dịch sản sinh dihydralazin dường như không rõ ràng. Cytochrom P-450 1A2 chuyển hoá dihydralazin, chất này sau đó gắn với chất chuyển hoá phản ứng trở lại đối với protein của cytochrome P-450 1A2. Sau sự gắn chất chuyển hoá P-450 1A2 enzym này trở thành tác nhân miê? dịch. Tuy nhiên tự kháng thể hoạt động trở lại với ezym tự nhiên. Trong viêm gan, một phần của APS-1, cơ chế bệnh học kém rõ ràng. Nên bệnh nhân phát triển suy thượng thận, tự kháng thể trở nên phát hiện trong huyết thanh bệnh nhân, nó sẽ tái hoạt động với enzyme p-450 và enzym này sẽ phơi bày đặc biệt ở tuyến thượ?g thận. Kháng nguyên P-450 thận là đính cho tự kháng thể liên quan đến bệnh có vai trò trong việc tổng hợp hormon costicosteroid, sự khiếm khuyết này đưa đến biểu hiện lâm sàng. Nếu gan liên quan một phần tự kháng thể đa cơ quan, enzym cytochrom P-450 gan được nhận ra bởi tự kháng thể. Những enzym này khác những enzym trong AIH type 2. Mặc dù cytohrom P-450 2A6 là kháng nguyên vận hành nhiều nhất của cytochrom P-450 trong APS-1, chỉ có kháng thể kháng P-450 1A2 liên quan đặc biệt với bệnh gan trong hội chứng này. Vì vậy, sự thích hợp về cơ chế bệnh học của phản ứng miễn dịch hướng về kháng nguyên dường như là có thể. Tuy nhiên cơ chế chính xác còn rất khó. Tự kháng thể chống lại ASGPR, một receptor màng đặc biệt của gan, được tìm thấy ở tần số cao trong bệnh gan tự miễn, đặc biệt trong AIH. Chúng có thể được phát hiện những xơ gan mật nguyên phát, viêm gan virus và những bệnh gan khác mặc dù tần số thấp. Kháng thể kháng ASGPR liên quan đến hoạt động của bệnh, và kháng thể kháng ASGPR chống lại epitope đặc hiệu của người dường như liên quan rất gần AIH. Tế bào lympho T trực tiếp chống lại ASGPR được phân lập từ mô gan của bệnh nhân AIH type I. Sự phơi bày mô của ASGPR dễ thấy nhất ở khoảng quanh của, nơi đó sự hoại tử dần dần được tìm thấy như là dấu ấn của hoạt động viêm trầm trọng. Về mô học, gan trong viêm gan tự miễn cho thấy có sự thâm nhập của tế bào đơn nhân dày đặc, bao gồm chủ yếu lympho bào.

Nhiều năm cách đây, những công trình nghiên cứu trên miễn dịch tế bào đã tập trung trên đặc tính của sự khiếm khuyết của tế bào ức chế. Men aminotrasferase thường dao động ở bệnh nhân trước khi khởi đầu điều trị ức chế miễn dịch, điều này cho thấy rằng tiến trình của bệnh được kiểm soát tốt hơn là chỉ có tế bào T tự tái hoạt động một mình. Vì vậy khái niêm cho thấy rằng đáp ứng tự miễn lầm lẫn hiện diện ở AIH và thúc đẩy bởi hệ thống miễn dịch đưa đến?không điều khiển tiến trình tự miễn gây nên ức chế miễn dịch tự phát. Ở bệnh nhân, AIH có sự tái hoạt động, đặc biệt của tế bào T đối với kháng nguyên tự miễn của gan trong khi rất ít thấy ở bệnh nhân nhiễm HBV hay HCV. Khi điều trị bệnh thuyên giảm bằng ức chế miễn dịch, sự tái hoạt động của tế bào T đối với kháng nguyên gan biến mất đi. Sự ức chế miễn dịch hoạt động có thể thấy được ở sự đáp ứng của tế bào T ở những bệnh nhân này. Bệnh nhân AIH khi giảm bệnh có sự thiếu đáp ứng của tế bào T đối với độc tính của Tetanus trong khi ở người khỏe mạnh và viêm gan B, C mãn tính có đáp ứng mạnh mẽ. Vì vậy ức chế miễn dịch hoạt động có liên quan đến điều khiển miễn dịch trong AIH. Qui luật của sự tái hoạt động của tế bào T đối với kháng nguyên đặc hiệu của gan vẫn chưa được biết rõ. Hơn nữa, vẫ? chưa biết, đáp ứng của tế bào T thích hợp có trực tiếp chống lại kháng nguyên là đích của tự kháng thể liên quan đến bệnh. Chẳng hạn kháng thể đối với cytochrom P-450 hoặc ASGPR. Bước đầu để giải thích câu hỏi này là phân lập clone của tế bào T từ mô gan của bệnh nhân AIH và đặc biệt là những tự kháng nguyên như vậy.

Nói một cách tổng quát nền tảng sinh miễn dịch là điều quyết định do đặc điểm AIH và cũng tiên lượng độ trầm trọng của nó. Trong cộng đồng người da trắng, AIH type 1 liên quan haplotype HLA B8-DR3, HLA B8 mất cân bằng với HLA DR3, đưa đến liên quan chặt chẽ giữa AIH type 1 và B8. Một mối liên quan theo sau được tìm thấy với HLA DR4. Bệnh nhân HLA DR3 có tuổi khởi bệnh thấp hơn và dạng bệnh hoạt động hơn so với bệnh nhân HLA khác. Những bệnh nhân này khó khỏi bệnh và dễ tái phát khi điều trị cortisone và sau khi kết thúc điều trị. Trong ghép gan thường gặp HLA DR3. Dường như DR4 thấy xuất hiện bệnh lý ngoài gan. Tình huống này khác ở Nhật, AIH type1 hiếm và không có mối liên quan HLA DR3, trong khi có mối liên quan HLA DR4. Cũng có mối liên quan đặc biệt cao với HLA B54. HLA loại III được nghiên cứu trong AIH với sự nhấn mạnh quan trọng gen bổ túc C2, C4A, C4B, và yếu tố B. Nghiên cứu tính đa dạng của bổ thể cho thấy mức độ thấp của bổ thể C4 đối với AIH type I. Ðiều này liên quan C4A-Q0 do sự hủy bỏ gene. Bởi vì C4 liên quan sự xoá bỏ phức hợp nữa dịch và virus, mức độ thấp có thể chỉ ra mối liên quan của tác nhân virus trong bệnh học của bệnh. Chỉ có dữ kiện hạn chế vì nền tảng di truyền của AIH type 2, những mối liên quan AIH type 2 với HLA DR3 đã được thông báo. Có những dấu hiệu sơ bộ cho thấy mối liên quan với HLA B14, HLA DQ2 và C4A-Q0. Những tiến bộ mới đây về sinh học phân tử, đặc biệt hình ảnh Xray trong suốt của kháng nguyên được thanh lọc A2 và DR1 và kỹ thuật gentype PCR của HLA đã đặt được nền tảng miễn dịch của AIH. Bệnh nhân với AIH type 1 có tần số cao của các holytype HLA DRB1 * 0302-DRB3 * 0101-DQA1 * 0501-DQB1 * 0201, và có mối liên quan thứ phát mạnh mẽ với một trong nhiễm gan DR4 như DRB1* 0401. Gan DRB có mối liên quan mạnh mẽ với bệnh hơn là DQA hoặc DQB. Có mối liên quan mạnh mẽ của phần còn lại của annino acid đơn, lysine ở vị trí 71 của polypeptide DRβ của HLA. Lysine DRβ 71 được ghi thành mật mã bởi DRB1 * 031 và DRB1 * 0402 cũng như bởi tất cả các gen DRB3. Sự liên quan của DRβ 71 được biết qua nghiên cứu ở Bắc Mỹ, không có dữ kiện từ Châu Á, hoặc Argentine . Những nghiên cứu ở bệnh nhân Nhật Bản cho thấy rằng các amino acid căn bản ở vị trí 13 của polypeptide HLA DRβ chịu trách nhiệm cho mối liên quan thứ phát của HLA. DR4 được thấy ở bệnh nhân Nhật Bản với khởi đầu trể của AIH type 1. Kiến thức của chúng tôi về tính nhạy cảm của di truyền miễn dịch đối với bệnh gan vẫn chưa đầy đủ. Tuy nhiên những nghiên cứu trong tương lai sẽ giúp chúng tôiđịnh nghĩa tốt hơn về nền tảng di truyền ở mức độ amino acid (nghĩa là chỉ ra amino acid đặc biệt của phân tử HLA loại II cũng như yếu tố nguy cơ về huyết thanh, lâm sàng, di truyền, chung?tộc của AIH). Những nghiên cứu này giúp chỉ ra bệnh nhân cùng yếu tố nguy cơ phát triển tiến trình bệnh trầm trọng hoặc hội chứng ngoài gan xảy ra đồng thời. Hy vọng rằng chúng ta sẽ biết rõ hơn về cơ chế bệnh sinh của sự phá hủy mô bởi tế bào lympho T, do đó những cách điều trị mới sẽ phát sinh.Nhiều ?loại động vật được thí nghiệm viêm gan tự miễn để tạo thêm sự hiệu biết của chúng tôi về sinh lý bệnh của AIH phần lớn được thực hiện ở chuột lắt, có khi ở chuột khác hoặc thỏ. Bơm vào phúc mạc chuột S100 tạo viêm gan tự miễn. Tuần thứ 2 men ALT tăng, hình ảnh viêm thấm nhập chung quanh mạch máu va tổn thương gan trung bình được thấy trên mô học. Ðỉnh cao của bệnh ở tuần thứ 4, sau đó có sự hồi phục về mô học và sinh hóa. Men transaminase bình thường ở tuần thứ 8 và sự hồi phục về mô học sau 6 tháng. Trong EAH, những tự kháng thể chống lại trực tiếp chỉ vài protein đích, xuất hiện vài tuần sau khi khỏi bệnh, nồng độ tăng liên tục ngay cả khi những thông số về sinh hóa và mô học giảm từ từ. Nhưng protein đích thì khác AIH. Trái lại sự tái hoạt động của tế bào Tthì rất dữ dội vì nó được sinh ra bằng sự vận chuyển của tế bào T từ thú vật bệnh sang thú vật lành. Tuy nhiên hình thức vận chuyển nhận nuôi của bệnh thì nhẹ hơn kháng nguyên gây ra bệnh hoạt động.

Trong EAH sự tái hoạt động của tế bào T đối với kháng nguyên đi trước biến đổi về mô học. Ở đỉnh cao của bệnh, sự đáp ứng của tế bào T bị ức chế. Sự ức chế của đáp ứng tế bào T là chủ động và đặc hiệu kháng nguyên. Hiệu quả được thông báo nhiều hơn đối với các nghiên cứu trong virus độc tính Tetams ở đỉnh cao của bệnh, khi > 90% sự ức chế được thấy ở thú vật với EAH. Kết quả cho thấy trong vitro và vivo, sự ức chế miễn dịch, có liên quan đến sự hồi phục từ EAH, và nhấn mạnh mối liên quan của vùng điều khiển miễn dịch trong AIH. Ðiều này cho thấy rằng, ức chế miễn dịch chủ động có thể tạo dễ dàng cho sự hồi phục từ AIH.

3. Ðặc điểm lâm sàng

AIH xảy ra ở bất cứ lứa tuổi nào ở cả hai phái, mặc dù xảy ra thường xuyên ở nữ từ 10 – 30 tuổi, cũng có thể xảy ra sau tuổi trung niên. Khoảng 30% trùng hợp, biểu hiện của bệnh cấp tính và giống như viêm gan virus cấp, vì vậy bệnh này ngày nay được đặt tên là AIH mà không gọi là viêm gan hoạt động mãn tính tự miễn. Những dạng còn lại, khởi bệnh mơ hồ, không được biết cho đến khi tổn thương gan ở giai đoạn phát triển. Tần số của những biểu hiện lâm sàng khác nhau thì gần bằng nhau. Một số đặc biệt có vàng da, chán ăn, mệt và mất kinh (nữ) thì phổ biến. Ðau bụng, thường liên quan đến men gan, xảy ra 10 – 40% và khoảng 20% có sốt. Phần lớn bệnh nhân có gan to sờ thấy và 50% có lách to. Bệnh nhân thường có dấu sao mạnh, điều này phản ánh những thay đổi về hoạt động của bệnh. Khoảng 30 – 80% bệnh nhân dẫn tới xơ gan vào lúc khởi bệnh, 10 – 20% có bằng chứng xơ gan mất bù,báng bụng và hiếm hơn có bệnh lý não gan. Khoảng 20% có dãn tĩnh mạch thực quản.

Biểu hiện bệnh lý ngoài da thường xảy ra. Trong một nghiên cứu 108 bệnh nhân viêm gan mãn tính, 63% có bằng chứng bệnh ít nhất 1 cơ quan khác ngoài gan. Bệnh lý khớp và phù quanh khớp 6 – 36% ảnh hưởng hầu hết khớp lớn và nhỏ. Sưng khớp thường thoáng qua và phản ánh hoạt động của bệnh. Tuy nhiên, thỉnh thoảng viêm khớp ăn mòn có thể xảy ra. Hồng ban da 20% trường hợp ,dạng dát hoặc sần ,viêm mao mạch dị ứng, lichen, loét chân hay xảy ra.

Thỉnh thoảng bệnh nhân có dạng giống cushing , lằn sọc ở bụng trước khi bắt đầu bất cứ điều trị gì. Có mối liên quan với những bệnh khác, đặc biệt viêm loét đại tràng, trong đó có hội chứng đè lên với viêm túi mật xơ hóa nguyên phát. Ðặc biệt ở trẻ em, viêm mật xơ hóa nguyên phát có thể khởi đầu nhu là viêm gan mãn tính. Có một tỉ lệ tăng lên của bệnh tự miễn khác nhau và những bệnh khác gồm viêm giáp tự miễn, $ Sjogren, bệnh ống thận, viêm xơ phế nang, bệnh lý thần kinh ngoại biên, viêm cầu thận.

4.Chẩn đoán

Cũng như các bệnh tự miễn khác, chẩn đoán AIH dựa trên nhiều thông số làn sóng và xét nghiệm. Nhóm viêm gan tự miễn thế giới đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán và tính đến (bảng 8-1):

Tăng gammaglobulin, phái nữ, marker di truyền, vắng mặt các marker viêm gan virus,tự kháng thể. Nhiều tự kháng thể thích hợp cho chẩn đoán AIH (bảng 8-4). Ða số được liệt kê như là tiêu chuẩn chẩn đoán cho AIH bởi nhóm viêm gan tự miễn quốc tế (bảng 8-1). ANA là marker sớm nhất, quan trọng nhất cho chẩn đoán do AIH, thích hợp cho chẩn đoán khi được phát hiện bằng miễn dịch huỳnh quang ở nước lớn hơn 1/40. ANA được xác định bằng phản ứng miễn dịch huỳnh quang gián tiếp và mô thận. Cấy mô với tế bào hep G-2 thì được ưa thích hơn ở các phòng thí nghiệm. Việc phát hiện kháng thể kháng nhân bằng phương pháp miễn dịch huỳnh quang không chỉ ra được chẩn đoán thích hợp cho việc khám lâm sàng thường qui.

Kháng thể khung tế bào cũng thích hợp cho chẩn đoán, kháng thể có trơn được phát hiện bằng miễn dịch huỳnh quang gián tiếp trên gan, thận, dạ dày thỏ. SMAS trong bệnh gan đặc biệt là AIH trực tiếp chống lại F.action. Một lượng nhiều hơn 1/80 là đặc hiệu cho chẩn đoán. SMAS có thể là marker duy I cho chẩn đoán AIH. Nếu ở nồng độ cao nó đặc biệt thích hợp cho trẻ em. SMA nồng độ thấp thường được thấy trong viêm gan siêu vi mãn nhưng thường thiếu đặc hiệu của F.action.

Kháng thể microsome gan ,thận (LKM) được nhận định đầu tiên bởi phản ứng miễn dịch huỳnh quang gián tiếp. Nhuộm tế bào chất tế bào gan và ống thận gần , có thể phân biệt kháng thể mitochondrial (AMAS) trong xơ gan mật nguyên phát (PBC) nhuộm ống thận xa và gần- Kháng thể LKM -1 không đồng nhất. LKM-1 là marker cho AIH type 2.Kháng nguyên đích chính của chúng là cytochrom P-450 2D6 của người. Kháng thể LKM-1 có mặt trong vài trường hợp của viêm gan siêu vi C mãn tính trong đó chúng tái hoạt động lại với hoặc cytochrom P-450 2D6 hay protein microsmal 59KD và 70KD. Kháng thể đối với Cytochrom P-450 2D6 trong AIH type 2 tái hoạt động với entope tế bào B của 8 amino acid (E1 entype) (bảng 8-1) trong viêm gan siêu vi C mãn tính, kháng thể LKM-1, không đồng nhất nhiều hơn, bởi vì thêm vào đó kháng nguyên 59KD và 70KD tái hoạt động với entype thích hợp và với entype hẹp trên cytochromn P-450 2D6. LKM-2 tái hoạt động với cytochrom P-450 2Cq và liên quan với viêm gan do thuốc tienilic acid. Kháng thể LKM-2 không bao giờ thấy trong AIH. Kháng thể LKM-3 tái hoạt động với protein dùng 1 UDP-glucuronosyltransferase ở khoảng 55KD, và đôi khi cũng thấy protein UGT dòng 2. Khoảng 10% bệnh nhân AIH type 2, kháng thể LKM-3 chống lại UGT có thể phát hiện và có thể là marker duy nhất của viêm gan tự miễn (bảng 8-5).Kháng thể LM là kháng thể microsomal, tái hoạt động với một kháng nguyên đặc biệt của gan. Kháng thể LM tái hoạt động với cytochrom P-450 1A 2 xảy ra hoặc trong viêm gan do thuốc dihydralazine hoặc trong viêm?gan tự miễn như là 1 phần của APS-1 .Kháng thể đối với kháng nguyên bào tương (bảng 8-5) có thể được phát hiện bằng miễn dịch huỳnh quang nhờ kháng thể kháng LC-1và kháng LC-2 hoặc chỉ được phát hiện bằng elisa hoặc kỹ thuật miễn dịch tia xạ. Ðiều này cũng đúng cho những kháng thể hòa tan kháng nguyên gan (anti SLA) hoặc kháng nguyên tuỵ – gan (anti – LP). Mặc dù anti LC-1 và anti LC-2 thường xảy ra cùng với kháng thể LKM-1 và đặc trưng cho AIH type 2, anti SLA và anti LP đặc trưng cho phân nhóm thứ 3 của AIH. Mặc dù nhóm viêm gan tự miễn quốc tế xem nó như là điều tự phát để định nghĩa phân nhóm AIH, anti SAL và anti LP chỉ có thể là những marker của AIH đối với bệnh nhân ANA, SMA và LKM-1 âm tính.

Những kháng thể trực tiếp chống lại những kháng nguyên của màng tế bào gan, đáng chú ý là ASGPR. ASGPR là đặc hiệu cho gan và liên quan đến màng tế bào. Kháng nguyên này được chú ý trong nghiên cứu về bệnh học kháng thể anti – ASGPR xuất hiện với tỉ lệ cao trong AIH type 1. Nó cũng xuất hiện trong xơ gan mật nguyên phát và trong một số bệnh nhân viêm gan siêu vi mãn tính. Anti ASGPR chống lại epitope đặc hiệu của người được xem là có liên quan mật thiết AIH .Kháng thể anti ASGPR có thể giúp chẩn đoán AIH trong trường hợp ANA, SAMA, anti LKM-1 và anti SLA, anti LP âm tính.

AMA được quyết định bởi phản ứng miễn dịch huỳnh quang gián tiếp và là marker của xơ gan mật nguyên phát. AMA âm tính trong AIH, vì vậy nhóm viêm gan tự miễn thế giới không do điểm AMA trong tiêu chuẩn chẩn đoán AIH. Có nhiều phân nhóm đặc biệt xơ gan mật nguyên phát của AMA. AMA chống lại E2 của pyruvate dehydrogenase (PDH-E2) xảy ra nhiều hơn 90% bệnh nhân xơ gan mật nguyên phát vì vậy nó là tiêu chuẩn chẩn đoán đặc biệt cho xơ gan mật nguyên phát.

Những tự kháng thể khác cũng ?như những marker miễn dịch khác từ những tự kháng thể trong máu thì ít có giá trị trong chẩn đoán. Quyết định phenotype của HI|LA hay allele HLA ở mức độ ADN thì không cần thiết trong lâm sàng. Vài trường hợp AIH đáp ứng với điều trị corticoid nhưng âm tính với tất cả marker tự kháng thể, HLA DR3 và HLADR4 (của MNC) là dùng cho chân?đoán AIH. Có thể có nhiều marker về gen đặc hiệu hơn và tinh vi hơn bằng kỹ thuật phân tử ở mức độ ADN sẽ hữu ích hơn trong tương lai.

Sự quyết định của globulin miễn dịch có thể hữu ích vì AIH đặc trưng bởisự tăng gamma globulin ngay cả không có xơ gan. Trong AIH tăng globulin chủ yếu IgG, trong khi xơ gan mật nguyên phát tăng IgM và IgA tăng trong bệnh gan do rượu. Bệnh gamma đơn dùng thỉnh thoảng liên quan AIH.

Sinh thiết gan thì quan trọng để quyết định sự hoạt động về mức độ xơ của viêm gan mãn tính. Tuy nhiên mô học thì kém hiệu quả cho việc xác định triệu chứng của bệnh gan đặc biệt AIH. Nhiều thập niên cách đây, tế bào bào tương là phần thấm nhập viêm được xem như là dấu ấn chẩn đoán AIH, nhưng nhiều quyển sách kinh điển về bệnh gan đã thiếu đi chi tiết mô học đặc biệt về AIH. Hội chứng AIH trở nên chính xác hơn cho tiêu chuẩn đề nghị quốc tế cũng như việc cải thiện của test tự kháng thể. Những nghiên cứu lúc trước đã chỉ ra tầm quan trọng của tế bào bào tương cũng như những phần tử đặc biệt của sự thâm nhập viêm. Trong những nghiên cứu mới đây tế bào plasma không là dấu ấn của AIH, ít nhất so sánh với viêm gan B, C. Không có dạng mô học đặc biệt của AIH, hơn nữa không có đặc điểm đặc biệt liên quan đến 3 phân nhóm của AIH xác định bởi tự kháng thể. Tuy nhiên vùng ít tế bào trải rộng từ khoảng cửa vào nhu mô và các nhóm bao quanh tế bào với sự thay đổi dạng vi nang là đặc điểm phản ứng của tế bào gan. Ngược lại tổn thương tế bào eosinophil có thể acid thường được thấy trong viêm gan C mà không thấy trong AIH.

5.Phân nhóm của vịêm gan tự miễn và sự tranh cãi

Có sự tranh cải AIH có thể được phân loại nhiều hơn thành những phân nhóm khác biệt về huyết thanh hay không, có 2 khả năng phân nhóm AIH. Hay dùng nhất là dựa vào tự kháng thể, AIH type 1 đặc trưng bởi ANA có hoặc không có SMA và tiêu biểu cho phân nhóm phổ biến nhất của AIH. Mặc dù những nghiên cứu mới đây tập trung vào AIH type 2 ở nhiều trung tâm với anti P-450 và anti UGT, nên chú ý rằng AIH type 1 là dạng phổ biến nhất. AIH type 2 đặc trưng bởi KT LKM.1 chống lại P-450 2D6 hiếm thấy ở Mỹ, Úc và Nhật. Hơn nữa phần lớn kiến thức của chúng ta về nền tảng di truyền, đáp ứng điều trị cũng như hiệu quả lâu dài sau khi ghép gan dựa trên AIH type 1.

Mặt khác có nhiều ý kiến cho rằng nên phân biệt type 1 với các type 2 và 3. AIH type 2 có tự kháng thể đặc hiệu hơn so với đáp ứng ANA không đồng dạng (bảng 8-4). Hơn nữa những bệnh nhân này thường xuyên có suy gan trầm trọng và hội chứng ngoài gan, IgA thấy cũng phổ biến hơn. AIH type 2 đặc biệt phổ biến ở bệnh nhi va??sự khác nhau về địa lý được quan sát cho mức độ lưu hành của AIH type 2 còn bàn cải về triệu chứng khác nhau. Trong trường hợp AIH type 3 thì khó hơn. Có nhiều trường hợp AIH mà ANA, SMIA, LKM-1 (-) phải dùng SLA, anti LP và anti ASGPR, Tuy nhiên AIH type 3 có đặc tính lâm sàng và di truyền giống type 1.

Phân nhóm khác dựa trên nền tảng di truyền. Bệnh nhân HLA DR3 khởi bệnh trẻ hơn, tiến trình bệnh nhanh hơn và thường xuyên có tái phát sau điều trị. Bệnh nhân HLA DR3 dương tính trong AIH thường được xem xét cho ghép gan. Phân nhóm thứ nhì liên quan HLA DR4. Những bệnh nhân này có tuổi khỏi bệnh trễ hơn, tiến trình bệnh chậm và thường đáp ứng điều trị tốt với ức chế miễn dịch. Ở Nhật AIH là nhóm HLA DR4. Kỹ thuật tiến bộ hơn của DNA sẽ xác định được loại HLA, các amino acid đặc biệt có nguy cơ cho AIH sẽ làm sáng tỏ hơn về phân loại AIH.

6.Chẩn đoán phân biệt

A/Bệnh gan trong hội chứng đa nội tiết loại 1 (APS -1)

APS-1 là rối loạn hiếm di truyền tính lặn đặc trưng bởi sự kết hợp khác nhau của nhiều phần tử bệnh, biểu hiện lâm sàng đầu tiên thời thơ ấu và tiến triển nhiều bệnh có thể xảy ra suốt cuộc đời, khoảng 63% bệnh nhân có 3 – 5 bệnh. Thông thường là nhiễm candida da và niêm mạc, suy cận giáp, suy thượng thận , suy chức năng buồng trứng ở nữ. Nếu có AIH thì trầm trọng nhưng hiếm khi xảy ra. So với những bệnh tữ miễn khác, ưu thế trội ở nữ và có liên quan HLA-DR thì không có ở đây. Chịu trách nhiệm cho APS-1 là nhiễm sắc thể 21. Sự thâm nhập của tế bào lympho và sự hiện diện của tự kháng thể đặc hiệu cho cơ quan là đặc điểm đặc trưng của APS-1. Tự kháng thể gan chính yếu của AIH liên quan APS1 là cytochư5mn P450 1A2, trong khi tự kháng thể microsomal trong APS-1 không tái hoạt động với kháng nguyên LKM-1 cytochrom P-450 2D6.

B/Tự miễn dịch liên quan viêm gan?siêu vi

Nhiễm mãn tính HCV gây ra tái hoạt động của tự kháng thể. Viêm gan C liên quan biểu hiện ngoài gan gồm mixed cryoglobulinemia , viêm thận cầu thận màng, viêm đa khớp porphyria cutanea tarde, $ sjoren và bệnh giáp tự miễn. Không ngạc nhiên khi từ kháng thể màng liên quan viêm gan siêu vi C. Ðối với AIH tự kháng thể mô gồm ANA, SMA LKM và kháng thể kháng giáp được thấy ở tỉ lệ cao. Kháng thể GOK là tự kháng thể đặc biệt bệnh và hiện diện ít nhất 80% trong huyết thanh bệnh nhân viêm gan siêu vi C. Epitope được nhận ra bởi kháng thể GOR, GRRGQKAK.SNPNRPL, định vị ở protein nhâncó ở HCC. Chú ý kháng thể GOR không liên quan AIH mà đặc hiệu cho HCV. Tùy theo địa lý, tỉ lệ khác nhau của bệnh nhân với anti -LKM-1 liên quan bệnh gan nhiễm HCV. Sự hiện diện của HCV ở bệnh nhân LKM-1 (+) khoảng 90% ở Ý, 50% Pháp và Ðức, ít hơn 10% ở Anh. <10%bệnh nhân HCV , LKM-1 (+). IFN dường như hiệu quả, tuy nhiên bệnh xấu hơn ở các bệnh nhân này – kháng thể LKM-1 ở viêm gan siêu vi C tái hoạt động va đặc biệt epitope thích hợp của cytochrom P-450 2D6.50% huyết thanh không tái hoạt động bởi Western blott .HCV sinh ra kháng thể LKM-1 có thể tái hoạt động với protein microsomal khác thêm vào đó cytochrom P-450 2D6.

Viêm gan siêu vi D mãn

10% bệnh nhân viêm gan siêu vi D mãn có thể chống lại microsome của gan và ống lượn gần – Bởi vì những kháng thể này khác kháng thể LKM – 1 và LKM – 2. Chúng được gọi là LKM – 3. Ðích phân tử của LKM-3 được xác định bằng cách trung hòa cDNA, liên quan UDP gluconyltransferase 1-6 (UGT 1,6) như là chất xúc tác. Western blott với UGT 1,6 tái hợp dùng thể xác định liên quan lâm sàng của tư kháng thể LKM-3. Ðiều này chỉ thấy viêm gan siêu vi D và AIH không ở B, C, PBC, viêm xơ mật, đường mật nguyên phát hoặc lupus đỏ .

C/Viêm gan do thuốc qua trung gian miễn dịch

Vì quy luật trung ương trong chuyển hóa Xenobiotic ,gan làđích quan trọng cho phản ứng thuốc . Trong tiến trình chuyển hóa bình thường của thuốc có thể tạo ra thành dạng chuyển hóa không bình thường gắn với protein hoặc DAN của tế bào .Tác dụng độc tính trực tiếp có thể đưa đến chết tế bào hoặc K. Tuy nhiên nếu protein được taọ thành trong tiến trình này hiện diện trong hệ miễn dịch như là kháng nguyên, dần dần đáp ứng miễn dịch được thành lập bao gồm tự kháng thể, viêm tế bào gan, hoại tử, loại này của phản ứng dị ứng miễn dịch tiêu biểu cho viêm gan do thuốc, viêm gan do acid tienilic và dihydralazine được nghiên cứu rõ ràng và cung cấp giả thiết cho sự sinh tư? kháng thể và đáp ứng tế bào T có thể hiện diện trong AIH do uống thuốc.

Viêm gan do acid tienilic

Acid tienilic là tác nhân a.uric niệu trong cao huyết áp , không được bày bán vì gây viêm gan do thuốc trầm trọng – loại này của viêm gan độc lập và xảy ra trễ từ 14 – 240 ngày dùng thuốc,nam và nữ mức độ ngang nhau. Sau khi dùng thuốc, tổn thương gan phục hồi, nhưng đưa đến triệu chứng sau một thời gian ngắn hơn. Những bệnh nhân này sinh ra kháng thể đặc biệt mới trực tuyến chống lại microsom gan và thận. (LKM-2) được nhận biết sau như cytochrom P-450 2C9, enzym chuyển hóa acid tienilic chủ yếu ở gan.

Dihydralazine gây ra viêm gan

Thời gian điều trị dài với thuốc huyết áp dihydralazine đưa đến viêm gan, loại này ảnh hưởng nữ nhiều hơn nam tỉ lệ 7/2. Phần lớn bệnh nhân là phenotype acetyl hóa chậm – khởi bệnh thường trễ giai đoạn mơ hồ nhiều tháng và được giải quyết sau khi chấm dứt dùng thuốc – Sự nguy hiểm đưa đến tái phát viêm gan, sư thấm nhập viêm gan gồm mono,neutro,eosino.Trong nhiều bệnh nhân ,sự chuyển đổi lympho(+) được thấy – viêm gan do dihydralazine liên quan microsomal gan (LM) kháng thể này không ở thận .Protein đích cytochrom P450 1A2 (bảng 8-5) tự kháng thể LM rất đặc hiệu. Mặc dù sự đồng dạng chuỗi cao của cytochrom P-450 1A1 và P-450 1A2, không có phản ứng chéo với clone của người P-450 1A1 được quan sát ,kháng thể LM chống lại P-450 1A2 có thể là AIH như là phần của APS-1.

D/Viêm gan crytogenic

Khoảng 10 – 20% bệnh nhân viêm gan mãn tính được phân loại crytogenic vì không có nguyên nhân đặc hiệu nào được xác định. Những trường hợp này có thể do nhiễm virus không được biết hay dạng đột biến của virus được biết cũng có thể là dạng tự miễn nhưng (-) với các kháng thể đặc trưng. Có trường hợp không do virus, không do đột biến, không do thuốc. Sự hình thành của GBV-C/HGV RMA trong viêm gan cryptogenic chỉ 10 – 20% do đó không là nguyên nhân chính của viêm gan cryptogenic.

E/Overlap syndrome

PBC không thường là vấn đề chẩn đoán do phát hiện AMAS chống lại acetyltransferase , đặc biệt là kháng thể đối với E2 của pyruvat dehydrogenase. Nhiều nhóm quan sát bệnh nhân với đặc điểm về hình dạng và lâm sàng của PBC (-)đối với AMAS nhưng (+) ANAS, những nghiên cứu như vậy không đủ bệnh nhân để rút ra kết luận, những trường hợp này gọi là viêm ống mật tự miễn và dường như đáp ứng điều trị ức chế miễn dịch. Nhóm khác bệnh nhân được biết là $ vượt quá CAH/PBC. Những bệnh nhân này có đặc tính AIH cũng như PBC. Về mô học, những bệnh nhân này có hoại tử và thấm nhập quanh cửa với sự phá hủy ống dẫn mật. Họ (+) AMA, ANA và điều trị tốt với đáp ứng miễn dịch . AMA đặc hiệu không liên quan $ này . Mặc dù $ vượt quá giữa PBC và AIH được mô tả ở người lớn, vượt quá giữa viêm xơ mật phát và AIH được mô tả ở trẻ con. Những bệnh nhân này cho thấy sư chít hẹp dãn ống mật lên ERCP. Trong khi sang thương mô học đặc trưng do viêm gan mãn tính hiện diện khi biopsy .ANAs là dấu ấn.

7.Ðiều trị và tiên lượng

Ðiều trị cho AIH là ức chế miễn dịch. Ðiều trị chuẩn Prednisolone 1 mình hoặc phức hợp Azathioprine (bảng 8-6). Cả prednisolone đơn thuần và phối hợp đều hiệu quả. Người ta thích prednisolone đơn thuần hơn ở trẻ em và người trẻ nữ, người lớn dùng phối hợp nếu không có chống chỉ định Azathioprine như giảm B 6 hoặc bệnh đường mật do thuốc. Prednisolon hoặc Prednisone đều được dùng. Prednisone à prednisolone ở gan .Chuyển hóa Prednisone à prednisolone không ảnh hưởng bệnh nhân xơ gan.Phác đồ chuẩn dùng trên thế giới nhiều năm . Ức chế miễn dịch giúp bệnh nhân sống còn ở AIH này (bảng 8-4) nhẹ đến trung bình không cần điều trị. Lâm sàmg theo dõi sinh hóa và mô học, khỏang 65% bệnh nhân hồi phục lâm sàng , sinh hóa và mô học.Ðiều trị nên tiếp tục ít nhất 2 năm, điều trị 2 năm không thành cũng nên tiếp tục. 80% tái phát sau 2 năm -Liều ức chế miễn dịch thấp nên được duy trì – có thể prednisone 5 à 15mg/ngáy hoặc azathioprine 2 ng/kg – Mặc dù azathioprine không điều trị một mình nhưng dùng được duy trì .Dữ kiện mới đây trong cộng đồng ghép tặng, azathioprine gây K hoặc u quái ít hơn ở thú vật, khác nhau đáp ứng đáp ứng điều trị liên quan di truyền. Bệnh nhân với HLA DR3 ít thành công và tái phát cao hơn HLA DR3 (-). HLA DR3 nhiều ở bệnh nhân ghép với AIH ở châu Âu và Bắc Mỹ. Thất bạivới prednisone ,azathioprine ,dùng: cycosporin A, FK 506, mycophenolate-mofetil,cyclophosphamide.. Tuy nhiên đáp ứng điều trị thấp.Ghép gan rất hữu hiệu AIH giai đoạn cuối có xơ gan,xơ gan có thể có mặc dù sinh hóa bình thường qua điều trị ức chế miễn dịch.Ghép gan tốt cho AIH tỉ lệ sống 90% sau 5 năm. Mặc dù tái phát AIH sau ghép gan có thể có, hiếm . Hơn nữa điều trị ức chế miễn dịch sau ghép không chỉ ngăn ngừa thải mô mà cònngăn nhừa tái phát. Hơn nữa phức hợp MHC giữa người cho và người nhận thường khác sinh ra đáp ứng miễn dịch sau ghép.

Topical giống như Budesonide là phát minh dưới lâm sàng ch AIH hiệu quả 90% ởgan.Chuyển hóa ở gan ngăn ngừa tác dụng phụ chuyển hóa ở xương . Nghiên cứu ở Thụy Sĩ có thể làm tăng men gan , giảm enzym gan đặc biệt ở phụ nữ trung niên . Ðiều trị ức chế miễn dịch nên kết hợp D và calci (1.000mg/ngày ngăn ngừa loãng xương.

Bảng 8-1 Tính điểm cho chẩn đoán viêm gan tự miễn

Thông số Ðiểm
Phái

Nữ

Nam

+2

0

Sinh hóa

Tỉ lệ mức độ tăng alkaline phos-phatase đối với aminotrasferase, ALT

>3.0

❤.0

-2

+2

Globulin toàn phần , g-globulin, or lgG

Số lần cao hơn giá trị trên bình thường

>2.0

1.5-2.0

1.0-1.5

<1.0

+3

+2

+1

0

Những tự kháng thể(titers by immunofluorescence on bodent tissue)

Người lớn

ANA, SMA, or LKM-1

>1:80

1:80

1:40

<1:40

+3

+2

+1

0

Trẻ em

ANA or LKM-1

>1:20

1:10 or 1:20

<1:10

+3

+2

0

Or SMA

>1:20

1:20

<1:20

+3

+2

0

Antimitochondrial antibody

Positive

Negative

-2

0

Viral markers

IgM anti-HAV, HbsAg or IgM anti-HBc-dương tính

Anti-HCV dương tính bằng pp ELISA or RIBA

HCV dương tính bằng pp PCR (HCV RNA)

Có nhiễm bất cứ virus nào

Xét nghiêm âm tính với tất cả virus

Có dùng thuốc hoặc có tiếp xúc các sản phẩm từ máu

không

-3

-2

-3

-3

+3

-2

+1

Alcohol (Mức uống mỗi ngày)

nam <35 g/ngày; nư? <25 g/ngày

nam 35-50 g/ngày; nư? 25-40 g/ngày

nam 50-80 g/ngày; nư? 40-60 g/ngày

nam >80 g/ngày; nư? >60 g/ngày

Yếu tố di truyền: HLA DR3 or DR4

Bệnh tự miễn khác ở bệnh nhân hoặc gia đình

+2

0

-1

-2

+1

+1

Bảng 8-2:Phân loại viêm gan mãn tính dựa trên triệu chứng

Viêm gan HBsAg HBV DNA HDV Antibody (HDV RNA) HCV Antibody (HCV RNA) Các tự kháng thể
B

D

C

Autoimmune

Type 1

Type 2

Type 3

Do thuốc

cryptogenic

+

+

?

?

+

+

10-20% anti-LKM-3

2-10% anti-LKM-1

ANA, SMA

LKM-1

SLA/LP

Some: ANA, LKM, LM

Bảng 8-4: Các tự kháng thể chính trong bệnh gan

Kháng nguyên Liên quan đến bệnh
ANAs Rất đa dạng Viêm gan tự miễn

Số ít: PBC, PSC, viêm gan siêu vi , viêm gan do thuốc

LKM antibodies

LKM-1

LKM-2

LKM-3

LM

Cytochrome P-450 2D6

Cytochrome P-450 2C9

UDP-glucoronosyltransferases

Cytochrome P-450 1A2

Viêm gan tự miễn type 2, viêm gan C

Ticrynafen-hepatitis

Hepatitis D, Viêm gan tự miễn type 2

Dihydralazine-hepatitis, hepatitis in the APS-1 syndrome

Anti-SMA F-actin Viêm gan tự miễn , viêm gan C mãn tính
Antibodies to cyrosolic antigens

SLA

LP

Anti-LC1

Anti-LC2

Autoantibodies to hepatocellular membrane antigens

Cytokeratins

?

?

?

Asialoglycoprotein receptor (ASGPR)

Viêm gan tự miễn type 3

Viêm gan tự miễn type type 3

Viêm gan tự miễn type type 2

Viêm gan tự miễn type type 2

Những bệnh gan tự miễn gọi là viêm gan tự miễn

AMAs

ANCAs

Acyltransferases, in particular PDH-E2 PBC

PSC (minor) viêm gan tự miễn

Bảng 8-5: Sự đa dạng của Cytochrome P-450s và UDP Glucuronosyltransferases có vai trò như tự kháng nguyên người

Kháng thể kD Kháng nguyên đích Bệnh liên quan
LKM-1 50 Cytochrome P-450 2D6 Viêm gan tự miễn

Viêm gan siêu vi C

LKM-2

LKM-

50

55

Cytochrome P-450 2C9

Family 1UGT

Family 2 UGT

Viêm gan do Tienilic acid

Viêm gan siêu vi D ,viêm gan tự miễn

LM 52 Cytochrome P-450 1A2 Viêm gan doDihydralazine

Hội chứng tự miễn polyendocrine type 1

54

57

59

59

64

70

50

50

50

53

53

Cytochrome P-450 2E1

Disulfide isomerase

Carboxylesterase

?

?

?

Cytochrome P-450 c21

Cytochrome P-450 scc

Cytochrome P-450 C17a

Cytochrome P-450 3A1

Cytochrome P-450 2C11

Viêm gan doHalothane , bệnh gan do rượu

Viêm gan do Halothane

Viêm gan do Halothane

Viêm gan C

Viêm gan tự miễn

Viêm gan C mãn tính

Viêm gan tự miễn

Viêm gan mãn tính

Suy thượng thận và buồng trứng

Tăng nhạy cảm chống lại co giật

Phenobarbital, phenytoin, carbamazepine.

Bảng 8-6: Ðiều trị viêm gan tự miễn

Thuốc đơn độc Thuốc phối hợp
Prednisolone 50 mg /ngày trong 10 ngày duy trì 20mg/ngày hay thấp hơn 50 mg trong 10 ngày; ít hơn 5mg /ngày trong 10 ngày ; duy trì 10mg thấp hơn .
Azathioprine không 100mg 3 tuần , 50mg
Phụ thuộc sự bớt bênh (điều trị 20 tháng)

Prednisolone

Azathioprine

Theo dõi

Giảm liều 2.5mg/lần/tuần

không

Giảm liều 2.5mg/lần/tuần

Giảm liều 2.5mg/lần/3tuần

Test Trước điều trị Trong điều trị(mỗi 4 tuần) Thuyên giảm Sau điều tri

Mỗi 3 tuần*4 mỗi 3 tháng

Khám lâm sàng + + + + +
Sinh thiết gan + +
Công thức máu + + + + +
Men Aminotransferase + + + + +
Bilirubin + + + + +
Ðông máu + + + + +
Tự kháng thê + +- + +- +-
Chức năng tuyến giáp + +- + +- +-
This entry was posted in Uncategorized and tagged . Bookmark the permalink.

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s